În cartea The Billboard Book of #1 Hits, Boy George explica faptul că piesa este despre alienare, despre frica oamenilor de a lupta pentru un lucru. Karma Chameleon este despre a te preface în fața celorlalți, iar natura, karma îți va răspunde.
Piesa este rezultatul unui efort comun al grupului Culture Club, iar Boy George a scris versurile – multe dintre ele sunt inspirate din relatia cu Jon Moss, percuționistul trupei, căruia îi era frică de celebritate. Unele versuri se referă la dificultățile pe care le întâlnea un cuplu atipic Boy George- Jon Moss și mai ales faimos.
A fost cel mai cunoscut cântec al celor Culture Club și a vândut peste 1,4 milioane de copii.
